AI设计抗体

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作者：微信文章


AI设计binder的文章我们已经分享了几篇，又来了AI设计抗体的文章，诺奖大佬David Baker的Nature主刊，具体内容如下：





之前是用RFdiffusion设计靶蛋白binder，作者调整了RFdiffusion，用于设计结合靶蛋白的抗体







引入抗体骨架序列、结构，骨架保持不变，专注设计和抗原互作的互补决定区CDR







设计靶向特定位点（粉红色）的抗体







抗体设计流程：调整过的RFdiffusion设计抗体结构 - ProteinMPNN设计序列 - 调整过的RoseTTAFold2进行虚拟筛选 – 实际筛选 – 抗体优化







以呼吸道合胞病毒RSV、流感病毒flu为靶，设计单域抗体VHH，经过AI设计（RFdiffusion+ProteinMPNN）、虚拟筛选（RoseTTAFold2）、实际筛选后（酵母展示），拿到了VHH，量化和靶点（绿色）互作







以新冠病毒RBD为靶，设计单域抗体VHH，经过AI设计、虚拟筛选、实际筛选后，拿到了VHH，量化和靶点（绿色）互作；RBD结合分子minibinder竞争性抑制VHH结合RBD







以艰难梭菌毒素B为靶，设计单域抗体VHH，经过AI设计、虚拟筛选、实际筛选后，拿到了VHH，量化和靶点（绿色）互作；RBD结合分子minibinder竞争性抑制VHH结合艰难梭菌毒素B







设计出的VHH特异性结合TcdB，不结合序列70%相似的TcsL







VHH中和病毒，保护细胞







冷冻电镜拿到了单域抗体VHH和流感病毒血凝素蛋白复合物结构







实际复合物结构和设计的高度相似







拿到了艰难梭菌毒素B和单域抗体VHH复合物结构，和设计的高度相似







突变优化靶向艰难梭菌毒素B的单域抗体VHH，拿到复合物结构







也拿到了单域抗体VHH和新冠病毒RBD的复合物结构，和设计阶段RF2虚拟筛选时预测的出入较大 – 作者在文中明确提出这是设计失败







这篇文章准备阶段AlphaFold3还没出来，用AF3预测的复合物结构和实际的复合物结构高度相似 -帅气







单域抗体VHH只有3个互补决定区CDR，设计更加复杂的抗体，有6个CDR的scFv，靶向艰难梭菌毒素B







量化scFV5和靶点艰难梭菌毒素B的互作，做成IgG后仍互作







量化scFV6和靶点艰难梭菌毒素B的互作，做成IgG后仍互作







Frizzled 7竞争性抑制scFv 4，暗示scFv 4和Frizzled 7结合在相同位点







scFv5固定在芯片上，Frizzled 7竞争性抑制靶点TcdB和scFv互作







设计靶向PHOX2B抗原肽-MHC复合物的scFv







scFv6-TcdB复合物结构，和预测的高度相似







scFv5-TcdB复合物结构，和预测的高度相似



对于AI在生命科学中的应用，我们会持续关注、分享。



参考文献：

Nathaniel R. Bennett, Joseph L. Watson, Robert J. Ragotte, Andrew J. Borst, DéJenaé L. See, et al.Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion [J] Nature, 5 November 2025.