AI分子设计能有多猛?Insilico一口气生成1亿候选化合物,围剿炎症靶点NLRP3!

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作者：微信文章
Insilico一口气生成1亿候选化合物

围剿炎症靶点NLRP3！




BioTender | AI4Chem

在药物设计的世界里，想从浩如烟海的化学空间中找到一个能靶向疾病的好分子，难度堪比在银河中找一颗合适的星球。而Insilico Medicine最新发布的一篇论文，展示了他们如何用AI一口气生成超过1亿个候选小分子，精准围猎复杂的炎症靶点——NLRP3。这篇文章，值得每一个关注AI制药的人认真读一读。


点击查看原文Molecular LEGION.pdf
为什么要探索“化学空间”？





我们常说“药物筛选”，其实是在一个被称为化学空间（chemical space）的虚拟宇宙中寻找分子。这个空间的理论规模高达10⁶⁰，是我们目前合成药物数量的亿万倍。而传统药物设计方法，只覆盖了极小一部分，很多可能有效的分子我们根本没见过。


The topology of chemical space.

NLRP3：一个“难搞但高价值”的靶点





NLRP3 是一种参与炎症反应的蛋白，被认为是治疗自身免疫疾病的关键靶点之一。虽然各大药企都在盯它，但目前还没有任何一个NLRP3小分子药物上市。难点在于它结构复杂、选择性差、机制难控——用传统方法设计，太难了。


The chemotypes of co-crystallized NLRP3 inhibitors.




LEGION：AI分子设计的“军团系统”





为此，Insilico Medicine 搭建了一个命名霸气的 AI 工作流——LEGION，全称：

Latent Enumeration, Generation, Integration, Optimization, Navigation
（潜在枚举、生成、整合、优化与导航）

简单说，LEGION 是一个专为“大规模生成新分子”而生的 AI 军团。它不是简单用模型生几个分子，而是围绕 NLRP3 这个靶点，完成了一整套 AI 设计—筛选—优化—验证的闭环。


LEGION workflow


LEGION 的三步走战略




Scaffold Seeding：找支架

用 AI 挖掘了 34,000 多个化学支架（分子的核心骨架）

来源包括：

AI 生成模型（MolGrow、GenGramm）

AI 智能筛库（从ChEMBL、PubChem等15M分子中智能挑选）


Scaffold seeding for NLRP3 potential ligands
Enumeration：生成大军

利用上述支架进行组合生成，爆炸式扩展：

生成式化学生成：6.5百万分子

组合爆炸式生成：约 1.1亿个分子

都是符合基础可合成性、结构规则的“靠谱分子”


Combinatorial expansion of trivalent scaffolds to bivalent ones.
Extrapolation：验证命中率

从生成的分子中随机抽样做三维建模打分

命中率：

AI生成分子中有 58.8% 能绑定NLRP3

组合爆炸分子中有 8–26% 能绑定





结果展示：可视化的化学空间覆盖





作者还用 GTM可视化技术 展示了 AI 筛选 vs AI生成的分布：

两者覆盖的区域几乎互补

合起来几乎覆盖了 NLRP3 相关的关键化学空间

结论：筛选 + 生成是双保险


Classification GTM landscape demonstrating the distribution of chemical structures obtained from AI Screening (class 0, black color) and Generation (class 1, dark red color)


LEGION 有什么用？





早期药物发现加速器：快速生成新颖且合理的候选分子

“伞式专利”战略支持：自动生成海量变体用于IP布局

靶点探索“放大镜”：AI可识别未知结构与已有药物间的潜在联系



局限也有：





如果缺少蛋白结构或SAR信息，系统效果会下降

组合爆炸虽然快，但命中率低于生成式化学

当前平台并非完全开源，仅限 Chemistry42 内部使用





BioTender





LEGION 是目前最完整的大规模AI分子设计系统之一，首次展示了如何围绕一个复杂蛋白靶点，生成并筛选亿级分子，并取得显著命中率。


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